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Nature里程碑式研究成果!发现"阿尔茨海默病真兇"
发布时间:2018-12-10 | 浏览:429次 【关闭此页

    11月22日,Nature发表了关于脑细胞基因重组的重磅研究成果。美国科学家为了寻找大脑中体细胞重组的确切证据,对阿尔茨海默病患者的大脑进行了分析。研究发现,患者神经元中含有数千种APP基因突变,是普通健康人的6倍!在这些APP基因突变中,有11个单核苷酸突变与家族性阿尔茨海默病中的已知突变相同,健康人大脑中并没有这些突变。

(图片来源:Denise Cole)

    Nature程碑式成果


    近百年来,成千上万的研究者希望找到疾病背后的元凶,但结果却是在几大猜想和假说中摇摆不定,其中比较主流的观点集中在类淀粉样蛋白质堆积以及 Tau 蛋白质过度磷酸化这两方面。

    不可预防,也不能治疗,阿尔茨海默病成为了一种温柔的绝症。药物研发进入了自我怀疑、踟蹰不前的怪圈。

    而就在近日,来自桑福德-伯纳姆医学研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)与加州大学圣地亚哥分校的科学家们在著名期刊 Nature 上发表了他们重磅研究成果,他们通过比较健康人与阿尔茨海默病患者的大脑细胞基因组信息,发现在阿尔茨海默病患者神经细胞内编码β淀粉样蛋白前体的 APP 基因发生了大量重排和突变,其中一些突变更是为阿尔茨海默病患者独有,且部分结果与之前已知的家族性患者遗传突变相吻合。

    不仅如此,通过进一步的分析推测,导致致病的遗传嵌合结构形成的重要参与者之一可能就是逆转录酶。这是一种存在于部分 RNA 病毒中、具有逆转录活性并能以 RNA 为模板合成 DNA 的酶。被逆转的序列重新插入原始基因组中,进而使基因组产生永久的变化,而这也正是 HIV 致病且难以根治的原因。


    蒙着眼睛的抗争

    阿尔茨海默病,俗称老年痴呆症,是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。这种疾病多发于 65 岁以上的老年人,且随年龄增大风险增加,85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。一般来说,确诊后的平均存活时间为 3-9 年。

目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默病,50 万人患有帕金森病,在我国,阿尔茨海默病患者数目约为 1000 万,且每年约有 30 万新发病例。随着医疗条件的提升,人们变得越来越长寿,可以预见患者数目将持续增长,由于后期需要高额的医疗开支与护理费用,这种疾病不仅是家庭也是社会的巨大负担。

    1906 年,德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病。至今,百余年已经过去,人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

| 健康人(左)与阿尔茨海默病患者(右)的大脑对比

    与健康脑相比,阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下,阿尔茨海默病病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见,其中神经纤维结是由微管相关蛋白质 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。目前学界普遍将阿尔茨海默病视为一种由于β淀粉样蛋白质和 Tau 蛋白质错误折叠堆积引起的疾病。


    真相?终点?

    基因中写满生命的秘密,而本项研究的领导者,来自桑福德-伯纳姆医学研究所的 Jerold Chun 教授首先决定从与β淀粉样蛋白最亲密的基因,APP 基因开始着手。


(图源:Science Photo Library)

    对于健康神经细胞中为什么同样拥有如此多的 APP“分身”,目前还不清楚。Chun 将其解释为,不同“好人”属性的 APP 混杂在一起有利于增强学习、记忆及其其他大脑功能。同样,如果那些乌合之众纠集在一起,大脑最终就会形成损伤。

    如果背后的“捣蛋鬼”真的是逆转录酶,那么问题就变得好办多了。因为在 HIV 的感染治疗中,阻断逆转录酶的药物可以称得上是基本手段,而研究者目前在这一领域的研究可以算得上是经验丰富且小有成绩。


(图源:sciencenews)

    对于近期在靶向β淀粉样蛋白药物研发中屡屡出现的受挫问题,Chun 给出了解释,“也许他们遗漏了其他上千种的有毒物质,这些物质的差别可能微乎其微,但也可能是天壤之别。”

    而显然,如今的发现填补了研究者们的“操作手册”,更多的变体和突变被发现,更多的项目和临床试验也将展开。也许很快,阿尔茨海默病不再算得上是人生的最后一道坎,但如果那一刻真的来临,请不要忘记曾经为之付出努力的人们,无论成败。

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